合西生物丨肠道微生态组与COVID-19发病进程及恢复的关系         

摘要:

严重急性呼吸综合症冠状病毒 2 型 (SARS-CoV-2) 最初于 2019 年出现，并导致全球数百万人患病和死亡。该病毒对易感人群（老年人和免疫系统受损者）的威胁更大。人体内有数百万细菌细胞，它们会影响健康和疾病。因此，人体内的细菌组对人体健康和疾病产生重大影响。在细菌和病毒感染期间，人体内的细菌组和免疫系统似乎处于不断联系中。在本次综述中，我们确定了人体主要细菌组（口腔、鼻、肺和肠道）中各种细菌种类，以及健康人体内的细菌组与 COVID-19 患者的病理性细菌组进行比较。我们试图确定对免疫系统功能和人体健康有积极作用的关键细菌种类。这些选择的细菌种类可以用作潜在的益生菌来对抗或预防 COVID-19 感染。此外，我们试图确定益生菌细菌种类产生的关键代谢物（后生元），这些代谢物可能对 SARS-CoV-2 具有潜在的抗病毒效果。这些代谢物可能成为未来治疗试验的研究对象，以确定它们的抗病毒功效。

介绍

严重急性呼吸综合症冠状病毒 2 型（SARS-CoV-2）导致严重的呼吸系统冠状病毒疾病（COVID-19）。SARS-CoV-2在已知的RNA病毒中拥有最大的基因组，约30kb，能够编码S、M、HE、N、E等多种蛋白，其中S蛋白对病毒感染细胞起决定性作用。作为冠状病毒科的一员，这种 RNA 病毒是第七种对人类具有感染能力的冠状病毒，其他六种包括严重急性呼吸综合症冠状病毒 1 型（SARS-CoV-1）和中东呼吸综合症冠状病毒（MERS-CoV）—这两种病毒都能够引起人类的严重感染，而剩下的四种人类冠状病毒 HKUI (HcoV-HKU1)、人类冠状病毒 NL63 (HcoV-NL63)、人类冠状病毒 OC43 (HcoV-OC43)和人类冠状病毒 229E (HcoV-229E)则与轻度感染有关。COVID-19 大流行对全球公共卫生造成了巨大威胁，并在全球范围内造成了经济损失。

COVID-19 可能与无症状感染或轻度呼吸道症状有关。然而，在某些情况下，它可能会发展为严重的肺炎，大大增加死亡率。轻度和严重疾病形式背后的生物机制仍不太清楚，目前正在进行进一步的研究。然而，老年和基础病似乎是引发新冠肺炎相关的重症肺炎的诱发因素，容易患上与 COVID-19 相关的严重肺炎。在应对 SARS-CoV-2的主要问题是它的快速传播，主要发生在口腔飞沫的传播。在拥挤环境中，病毒的传播潜力增加，人与人之间的互动达到最大。

目前，新冠肺炎疫情可能正在成为一种地方性流行疾病。然而，这种假设可能不准确，因为病毒的地方性取决于各种因素，包括人口统计学、人群易感性、人群免疫状态和新病毒变异的出现。从长远来看，大多数新冠肺炎感染可能发生在以前感染过(因此具有更强的保护)或/和接种过疫苗的人群中。这种假定的感染模式将导致更低的住院人数(如在过去的冠状病毒中观察到的)和潜在死亡率。

人类细菌组(所有细菌种类的总和，驻留在人体中)在过去二十年中已经受到广泛的研究。最近基因组挖掘工具的可用性，如“宏基因组学和元转录组学”(参见补充1)，增加了我们对人体内微生物的生理、代谢和相互作用的了解。细菌组对人类健康既有正面影响(有益或益生菌微生物),也有负面影响(病原微生物)。众所周知的有益作用包括调节免疫系统、维持机体稳态、辅助宿主营养和拮抗病原微生物。从负面来看，菌群失调可能通过扮演例如肠上皮细胞的次级入侵者的角色而导致发病。已发表的研究表明，呼吸道病毒感染与肺部和肠道的微生物组成呈正相关。类似地，新冠肺炎和人类微生物群的组成之间可能存在相关性。其他研究表明，在系统性感染中，新型冠状病毒有可能感染肠道中的肠细胞并导致腹泻。此外，最近的一份报告指出了肠道菌群失调与新冠肺炎严重程度之间的关系

补充 1。研究人类细菌组的宏基因组和元转录工具。

在过去的几十年中，对人类细菌组的研究已经有所发展，各种分子和生物信息学工具现在可以用来研究居住在人体内的细菌群落。这些常规使用的方法中的两种是“宏基因组学”和“元转录组学”。

宏基因组学

宏基因组工具使生物学家能够研究细菌群落中的全部遗传物质。提取微生物 DNA 后，使用下一代测序(NGS),以短阅读的形式产生巨大的数据集。分析数据类似于将拼图拼在一起，这使得能够获得关于细菌群落的分类特征的信息。研究宏基因组数据的各种计算工具包括 QIIME 和 MOTHUR。

元转录学

这涉及对自然环境中细菌物种转录组的分析。元转录工具有助于阐明细菌的功能潜力，并确定宿主-微生物界面的重要代谢途径。现在有可能进行完整的后转录鸟枪法测序、微生物组的表达和功能分析。元转录读取通常映射到专门的数据库，如 KEGG 和 PROT 数据库。

人类免疫系统对进入人体的外部微生物具有两种免疫反应（先天性和适应性）。免疫系统还对可能通过粘膜表面进入人体的毒性物质进行反击。除了动员人体的保护者（免疫细胞）对抗各种微生物入侵外，免疫系统还有助于区分自身成分和非自身成分，例如细胞、蛋白质和糖类。在图1 介绍了对抗 SARS-CoV-2 的重要免疫细胞。

图 1：对抗 COVID-19 的重要免疫细胞的简要描述。

粘液免疫是局部的，具有特定的结构。它为身体的内部表面提供保护。它跨越各种器官系统，包括肠道和呼吸道等。然而，根据身体的不同位置（口腔、鼻腔、肺部和肠道），粘液免疫系统的免疫细胞在类型和激活机制上可能有所不同。此外，有大量的信息表明，人体的细菌居民和病毒可以以消极或积极的方式调节免疫系统。

在本综述中，我们将介绍肠道菌群的改变与 COVID-19 严重程度之间的潜在关系。将考虑与人类菌群失调的 COVID-19 相关的报告。我们将尝试达成对健康的菌群达成共识，并确定可能有助于疾病严重程度的病原细菌种。此外，将确定潜在的益生菌细菌及其代谢产物，这可能有助于促进 COVID-19 的恢复。还将尝试澄清细菌多样性在此疾病的进展过程中在不同人体部位中所扮演的积极作用和消极作用，最后，我们将尝试确定免疫系统在 COVID-19 感染中发挥的关键作用，以及免疫系统和菌群如何组成一对，来抵抗SARS-CoV-2 或帮助其在人体内进行系统性传播。

人类肠道细菌组

人类肠道是身体中大多数微生物栖息地。科学家将其视为人类体内的一个单独的完全功能性器官，对吸收、代谢、易感性和对各种疾病的抵抗力、异物反应和免疫调节等许多重要生理过程做出了贡献。肠道菌群(GB)从出生时开始发育；然而，新生儿肠道的细菌组成和多样性受到诸多因素的影响，如分娩方式 (顺产或剖腹产)、哺乳习惯 (母乳或配方奶)、以及向半固体或固体饮食的转变。成年人的 GB 主要受到饮食习惯的支配，根据地理位置和饮食类型，细菌属的存在似乎有所不同。过去 20 年来，GB 已经受到了最新的生物信息学工具的广泛研究。

在肠道中，细菌居民可以作为共生体 (共生和互生)，在某些环境条件下，也可以成为病原体。此外，微生物的位置非常重要；例如，细菌可以是肠道中的共生体，但是转移到腹外位置可能导致病原化并对宿主产生随后的有害影响。在 GB 中已经鉴定出了 50 多个门，其中两个主要门是拟杆菌门和厚壁菌门，而次要门包括变形菌门、梭菌门、假单胞菌门、放线菌门和拟球菌门。然而，不仅肠道的各个部分（小肠、大肠、盲肠、结肠和直肠）中微生物群落的密度有所不同，肠道上皮细胞的内膜和腔体中微生物的密度也有所不同。

胃中存在的主要属是乳酸菌属、瓢虫菌属和幽门螺杆菌属。然而，小肠中有一个复杂的微生物群落，与结肠中密集的细菌群落相比，它的细菌多样性和数量较少 (≈103-107 个细胞/克)，这是由于微生物通过小肠时面临的诸多环境挑战，如低 pH 值 (约为 2-5)，氧气浓度较高，胆汁的涌入、变化的抗菌肽浓度，以及从小肠上皮分泌的免疫球蛋白。由于近端小肠中的严酷条件，繁殖在那里的细菌群体不太多样化，生物量较低，且高度动态。小肠的细菌群体是快速生长的兼性厌氧菌，它们具有代谢适应胆汁酸和抗菌肽的细菌群体能力。由于其表面活性剂属性，胆汁酸等代谢产物对某些物种具有细菌杀伤作用，类似抗菌肽的作用。

它们被认为是形成小肠细菌群落中重要的参与者。尽管面临着严酷的环境条件，小肠中的细菌居民能够有效地竞争其生态位上可利用的简单碳水化合物。元转录组分析表明，相比于大肠，小肠中的各种代谢过程非常活跃。这导致了肠腔中养分可用性的迅速波动，其中简单碳水化合物被快速代谢以维持细菌群体的平衡。相反，大肠中的细菌居民倾向于降解和利用复杂碳水化合物。

大肠（特别是结肠）在 GIT 中拥有最密集的细菌群落。结肠中的细菌群体数量约为 10^12 个细胞/克。导致微生物在大肠中增殖的一些原因包括较少的宿主介导养分吸收、相当中性的 pH 值（pH 6-7），以及亚微摩尔级别的氧气。大肠主要由厌氧菌居住，这些菌能够降解和利用多糖、糖蛋白和糖脂等复杂碳水化合物，GIT 的末端主要由拟杆菌门细菌占据，这些细菌具有复杂碳水化合物的降解代谢机制。图 2 显示了人体肠道中占主导地位的菌属。

图 2.具有主导菌属的人体肠道部位。

人体肠道菌群和 COVID-19

在人体所有菌群中，CB 与 COVID-19 的关系得到了最广泛的研究。2020 年，有研究表明：SARS-CoV-2 可以感染肠道内的肠上皮细胞，因为这些细胞能够很容易地表达受体 ACE2。 ACE2既血管紧张素转化酶2。这种蛋白主要调解人体血压、体液平衡、炎症、细胞增殖、肥大和纤维化，同时表达该蛋白的器官和细胞的特异性表达提示其可能在调解心血管和肾脏功能以及生育方面发挥作用。尽管ACE2在疾病发病机制中具有高度的保护作用，但被SARS-Cov-2作为细胞受体劫持，从而进入细胞内造成感染。

病毒进入细胞的关键是与细胞ACE2受体结合，而ACE2受体在人类的呼吸系统(气管和支气管上皮细胞、肺泡上皮细胞、2 型肺细胞)血管系统(冠状动脉内皮、肌细胞、心外膜脂肪细胞、血管内皮细胞和平滑细胞)，胃肠道(食道角质形成细胞，胃肠道上皮细胞，肠上皮细胞，十二指肠，小肠，直肠) 、神经系统中有广泛的分布。（见图3）此外，人体约有60%-70%的免疫细胞主要活跃于人体肠道部位

图3：ACE2受体在人体组织中的分布

大多数研究涉及(i) 对 COVID-19 患者的大便样本进行测序并将其与健康对照组进行比较，(ii)元基因组和元转录组分析，以及(iii)利用非人灵长类动物感染SARS-CoV-2 进行体内动物模型研究。

最近的元基因组和元转录组研究中，分析了 63 名 COVID-19 患者和 8名健康对照组的粪便样本。此外，还分析了免疫血液学参数，以提供关于炎症生物标志物和免疫细胞状况的洞察。在COVID-19 患者中， 疣微菌门（Verrucomicrobia）的数量增加，而占主导地位的厚壁菌门（Firmicutes）的数量下降。至于已被证明有益的细菌，在 COVID-19 群体中，沙氏别样杆菌（Alistipes shahii）、纤维素类杆菌（Bacteroidescellulosilyticus）、埃氏拟杆菌（Bacteroides eggerthi）、伪链状双歧杆菌（Bifidobacterium pseudocatenulatum）、挑剔真杆菌（Eubacteriumeligens）、普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）和阿沙梭菌（Lawsonibacter asaccharolyticus）的种群数量都有所下降。这些菌具有维持微生物与宿主之间的物理屏障，并通过抗微生物肽和分泌系统依赖的细菌拮抗作用，帮助防止外来病原体的传播。此外，COVID-19 患者中的机会性病原体数量也很高，包括 别氏不动杆菌（Acinetobacterberezina）、拟杆菌门（Bacteroides ouatus）和无害芽孢梭菌（Clostridium innocuum）。在比较重症病例和轻症病例的 COVID-19患者中，观察到了不同的微生物丰度模式。在系统性感染严重的患者中，北拟杆菌（Bacteroides nordii）、长双歧杆菌（Bifidobacterium longum）、质控菌株（Blautiasp.CAG257） 和 伯克霍尔德氏菌（Burkholderia contaminans） 的数量增加。根据元转录组数据，这些细菌中占优势的代谢途径包括糖酵解、糖类发酵和蛋氨酸、维生素 B12 和肽聚糖的生物合成。

肠道菌群中糖酵解途径的富集可能是 COVID-19 患者炎症增加的原因，因为这些途径之前已与 SARS-CoV-2 感染相关联。在人体内的各种微生物感染中，巨噬细胞和树突状细胞的活化增加，而优选的代谢途径从使用脂质转变为使用糖类。通过糖酵解生成 ATP（腺嘌呤核苷三磷酸） 很重要，因为与相关的磷脂酰肌醇-3 激酶-蛋白激酶 B 途径的激活有关。研究者观察到了上调的微生物毒力基因，这些基因可以促进微生物的运动、粘附和逃避免疫反应。这些细菌致病因子有可能通过破损的肠道进入循环系统，通过激活模式识别受体（TLR 和核苷酸寡聚化域样受体）促进炎性细胞因子的分泌，从而导致全身性炎症。此外，观察到微生物种群和免疫生物标志物之间的不同相关性。在这方面，免疫标志物的最强相关性是由两个机会性病原体伯克霍尔德氏菌（Burkholderia contaminans） 和 北拟杆菌（Bacteroidesnordii） 发现的。例如， 伯克霍尔德氏菌（Burkholderia contaminans）与 T 细胞群体、T 细胞反应和补体蛋白C3 之间有负相关关系。另一方面，该病原菌与 C-反应蛋白的血液水平增加呈正相关。这种蛋白是由于血管广泛发炎而产生的，是衡量身体炎症水平的一般标志物。它通常被用于 COVID-19 患者的检测。北拟杆菌（Bacteroides nordii）与白细胞中所有东西都呈正相关，特别是嗜中性粒细胞。

已经确定 COVID-19 是一种多器官疾病，具有广泛的临床表现。即使在患者恢复了之后，病毒仍可能对健康有长期和持久性的影响。为此，提出了“后急性 COVID-19 综合症”（PACS）这个术语（见补充 2）。到目前为止，还没有对从SARS-CoV-2 恢复后接受 PACS 的患者的菌群状况进行过多研究。然而，最近的一项研究确实揭示了恢复患者 PACS的肠道菌群状况。作者分析了 106 名 COVID-19 患者的粪便样本，包括入院时、一个月后和六个月后，并将肠道菌群的状况与未接受 PACS 的 COVID-19 患者和健康对照组进行了比较。有趣的是，他们发现，入院时肠道菌群的状况决定了患者遭受 COVID-19 长期并发症的易感性。

例如，未经历 PACS 的患者在入院时肠道菌群组成多样，常见属包括拟杆菌属、双歧杆菌属和布劳提氏菌属。另一方面，发生PACS 的患者在入院时肠道菌群组成较少，许多有益菌包括长双歧杆菌和布劳提氏菌维克斯勒氏菌的含量降低，同时随着弯曲菌约翰逊氏菌、S6 Spd3 型放线菌和微小球菌等非常规菌的数量增加。PACS 组的肠道菌群在 6 个月后观察到同样的情况，表明布劳提氏菌维克斯勒氏菌和长双歧杆菌与 PACS 有六个月的负相关，表明这些有益菌可能在 COVID-19 康复中有一个潜在的作用。在 6 个月后，未发展 PACS 的患者的菌群状况与非 COVID-19对照组类似，而在同一时间点，发展 PACS 的患者与前述组相比菌群状况有明显不同，且较少多样化。六个月后，发生 PACS的患者相比非 COVID-19 对照组，出现了 拟杆菌、布劳提氏微球菌、空气克雷氏菌、普鲁氏耶氏菌和莹球菌含量显著降低。患有 PACS 的患者减少了其他共生体的水平，包括玫瑰布里亚属和普鲁氏耶菌属。这两个属具有已知的免疫调节作用，并通过产生短链脂肪酸促进免疫稳态。这些脂肪酸已与改变噬菌作用、趋化作用、细胞增殖和抗炎效应等多种作用相关。还观察到，PACS 患者的肠道菌群显示出了尿素循环途径、L-瓜氨酸生物合成途径和 L-鸟氨酸生物合成 II 途径的增加含量。

补充 2. 后急性 COVID-19综合症（PACS）。

对于在临床症状初始出现后 4 周内仍有 COVID-19 症状的患者，可以诊断为 PACS。PACS 可能会引起非特异性症状，包括疲劳、低热、咳嗽、呼吸困难、失去嗅觉或味觉、肌肉疼痛和抑郁。PACS 期间可能会影响其他器官系统，包括心血管、肺、肾和神经系统。与后急性COVID-19 综合症相关的持久症状似乎会影响身体和认知功能、健康相关的生活质量和社会参与。患有先前健康情况的患者可能更容易患 PACS。然而，关于本综合症对人体各器官系统的影响，数据仍然缺乏。在2021 年的一项研究中，患者 6 个月后的常见症状是疲劳、运动后虚弱和认知功能障碍。长期感染 COVID-19 的患者报告了长时间的多系统受累和明显的残疾。到七个月时，许多患者仍未康复，继续经历各种症状。

另一项最近的研究，进一步提供了有关GB、免疫系统和SARS-CoV-2之间相互作用的信息。作者在研究中使用了代谢转录组测序和免疫特征分析，包括 COVID-19 患者（轻度及重度）和健康对照组。他们发现，与另外两个组相比，重症患者的 GB 多样性较低，嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）、纤维素类杆菌（Bacteroides cellulosilyticus）、卵形拟杆菌（Bacteroidesovatus）、 鸟肠球菌（Enterococcus avium）、耐久肠球菌（Enterococcusdurans） 和肠球菌艰难尔菌的比例增加。相比轻度和健康组，严重组的生成数减少的属包括褐球菌属、单板杆菌属、克雷伯菌属和玫瑰布里亚属。轻度 COVID-19 组具有更高的 Mediterraneibacter、布劳提氏菌、链球菌、厌氧的丝状芽胞杆菌、厌氧丁酸菌和隆肠孪生球菌含量。在他们的免疫分析中，他们将免疫特征和细菌物种的含量联系在一起。他们观察到布劳提氏微球菌、褐球菌来福士菌、褐球菌来客士菌和玫瑰布里亚肠菌的高丰度与 T 细胞计数呈正相关，表明这些细菌可能在SARS-CoV-2的免疫反应中具有潜在作用。他们还观察到由于特定细菌物种增加而存在大量酶标记。例如，他们发现心肌酸激酶同工酶（心血管损伤标志物）与两个细菌种，即 纤维素类杆菌（Bacteroides cellulosilyticus） 和 嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila） 呈正相关。这两个细菌种和天冬氨酸氨基转移酶（肝损伤标志物）之间也观察到类似的相关性。总之，通过对 GB 的途径富集分析，观察到轻度和重度 COVID-19组之间富集差异的多种代谢途径。例如，与轻度组相比，重度组中超级多胺生物合成 II 途径的富集减少。多胺在免疫反应中具有积极作用，它们对正常 T 细胞增殖至关重要，还可以抑制小鼠巨噬细胞的炎性细胞因子（IL-1β 和 IL-6）产生。

由于 GB 是人体最大的免疫部位，拥有数以万亿计的细菌细胞，COVID-19 感染期间抗菌治疗的影响可能最为深刻。肠道菌群异常的另一个重要方面是病原菌物种通过血液循环从肠道移动到其他部位。

这可能导致严重的细菌继发感染。在一项研究中，比较了实验性感染 SARS-CoV-2的小鼠模型中 GB 微生物失调与 COVID-19 患者的粪便样本，并分析了肠道细菌群失调是否会导致细菌物种转位到其他解剖学位置。在小鼠模型中，观察到了细菌多样性的变化，Akkermansia 属的丰度增加，Clostridium 和 Erysipelothrix 属的数量减少。还检查了肠道细菌群紊乱是否会引起肠道通透性增加的现象。在感染小鼠中观察到了肠道屏障功能障碍的迹象。通过口服给予 Fluoresceir121 异硫氰酸-葡聚糖（FTD）的血浆浓度无显著性，并且预测肠道屏障通透性的标志物（柠檬酸、脂肪酸结合蛋白和脂多糖结合蛋白）也观察到了类似的非显著性结果。然而，经历了肠道细菌群多样性剧烈改变的小鼠组显示了更高浓度的 Fluoresceir121 异硫氰酸-葡聚糖。此外，还观察到极高的Akkermansin 属细菌种群。小鼠肠道微生物群落多样性的改变、上皮细胞的损失和肠道屏障受损的迹象表明了微生物多样性的降低。在人类研究中，COVID-19患者的Firmicutes、Bacteroidetes和 Proteobacteria门的菌种数量很高。在 21 个患者中，发现肠道细菌群多样性降低与细菌继发感染呈正相关，表明肠道微生物群多样性降低可能导致继发感染。此分析揭示了肠球菌属与血液感染的负相关性。这种细菌属属于免疫支持的Clostridiales属，是健康的肠道微生物群落的成员。种群数量减少可能会导致肠道屏障受损。

肠道上皮细胞具有SARS-CoV-2 可以结合的 ACE2 受体。在COVID-19 感染期间，肠道的益生菌和病原菌群落发生各种变化。此外，在 COVID-19 感染期间，肠道中生长繁殖的菌种对某些代谢途径有偏好，这些途径也可能助于病毒感染。肠道中的多种细胞因子水平也发生变化。

人体菌群代谢产物与 COVID-19

近期，菌群产生的代谢产物（后生元）在 COVID-19 中的作用引起了关注。它们作为直接抗 SARS-CoV-2 病毒的代谢物以及免疫调节的推动因素的潜力已经得到了研究。

回顾有关细菌代谢物对病毒感染作用的文献。最近的一项研究发现，三种细菌代谢物，异戊基腺苷（一种腺苷类似物）、色胺（吲哚胺代谢物）和 2,5-二（3-吲哚甲基）吡嗪是SARS-CoV-2 的有效抑制剂。这三种代谢物在结构和功能上都与食品和药品管理局批准的合成药物（分别是Remedisvir、Fluvoxamine 和Favipiravir）有关，这些药物已在 COVID-19 临床试验中得到评估。这三种代谢产物由人体菌群中的四种共生菌物质产生，包括 Bacteroides caccae、Prevotella nigrescens（两者产生异戊基腺苷）、Ruminococcus gnavus（色胺）和 Micrococcus luteus（2,5-二（3-吲哚甲基）吡嗪）。有趣的是，这些细菌物种中的前两个是人肠道的共生菌，而最后一个物种是人皮肤的共生菌，但具有致病潜力。由于这些代谢物以前未与人体菌群相关联，因此缺乏数据可以确定它们是否会积累到生理相关浓度。此外，这些代谢物在复杂宿主、菌群和潜在病毒三者交互作用中的任何预测生态角色仍然未知。但是，共生抗病毒代谢物与食品药品管理局批准的抗病毒药物之间的相似之处令人感到好奇，并且应成为将来研究这些代谢产物的重点。

另一组可能具有重要意义的代谢产物是短链脂肪酸（SCFAs），由人体菌群的成员产生，包括三种化合物：乙酸、丁酸和丙酸。这些 SCFAs 的作用机制和在免疫调节中的潜在作用已经得到广泛关注，详情请见（合西生物丨益生菌及后生元成分中短链脂肪酸的免疫调节性）。一项研究表明，人体肠道细菌产生的 SCFAs 可以增强基因表达并促进 B 细胞的激活，从而调节针对病原体的抗体反应。由于这些代谢产物影响肠道和全身组织中 B 细胞介导的免疫反应，因此可能通过这些代谢产物在人体肠道内发挥抗 COVID-19 的作用。另一项研究发现，即使在 COVID-19 患者疾病缓解后，SCFA 水平仍然受到损害，因此表明SARS-CoV-2 可以直接影响人体内细菌基因组所编码的代谢产物。

短链脂肪酸（SCFAs）可以通过激活抗炎免疫细胞和抑制炎症信号通路来发挥抗炎作用。特别是丁酸已被证明具有抗炎作用，在 COVID-19 中，丁酸可以减少高度炎症反应。此外，肠道中产生更多丁酸的细菌有助于降低接受肾移植手术的患者呼吸道病毒感染。丁酸可以通过增加紧密连接蛋白的表达来减少肠道过渗性，从而有助于减少漏肠综合征相关的内毒素血症和炎症。丁酸通过调节 M2 巨噬细胞和调节性 T 细胞的功能预防高度炎症。它还抑制中性粒细胞的浸润，并通过升高芦氨酸酶 1 的表达、降低 TNF、一氧化氮合酶2、IL-6 和 IL-12b 的表达来发挥作用。最近的研究表明，丁酸通过下调已被证明对 SARS-CoV-2 感染至关重要的基因（如 ACE2）和上调肠道上皮器官样本中的 TLR 抗病毒通路，保护宿主免受病毒感染。在人体中，丁酸代谢快速，因此其生物利用度较低。为了对抗这一点，可在 COVID-19 患者中使用特定剂量的口服丁酸，以实现抗炎作用，同时避免对免疫反应产生不良影响。

拟杆菌属在免疫调节中起着关键作用，并且可能是免疫调节的代谢物的关键生产者。脆弱类杆菌合成多糖A等胶囊多糖，对免疫系统有明显的正面作用。该多糖被装载到外膜囊泡中，并传递给宿主细胞。不同肠道细菌属的其他代谢物包括维生素、氨基酸衍生物和糖脂。这些细菌代谢物（后生元）可与其他SARS-CoV-2 预防措施和治疗方案并用，以实现患者更好的临床预后。截至目前，还没有关于细菌代谢物抗 COVID-19 的研究数据。当前需要做的是通过生物信息学方法预测这些代谢物的免疫调节和抗病毒潜力，利用这些化合物，并在体外和体内平台上检查其消毒活性。

在本文的这一部分中，我们仅关注了定居菌直接产生的代谢物。然而，其他微生物（如真菌、藻类等）产生的代谢物也可能具有潜在的抗 SARS-CoV-2 活性，并且对免疫系统产生积极影响，这有助于降低病毒感染和传播。

结论

COVID-19 大流行不是第一次袭击人类的病毒大流行，肯定也不会是最后一次。然而，当前的大流行提醒我们，新型病原病毒能够迅速出现和进化，对人和其他动物的健康造成严重破坏。

SARS-CoV-2 基因组经历了突变、选择和重组的遗传变异。研究表明点突变是病毒进化的主要推动力。这些突变已在编码刺突蛋白、特别是受体结合域和 N-末端域的基因中报告。研究表明 SARS-CoV-2 的估计突变率为每个位点-年 1.12×10-3，与其他冠状病毒（SARS-CoV-1 和 MERS-CoV）报告的速率相似。现在是时候了解我们肠道菌群是如何帮助我们不仅限制病毒的传播，而且限制人类生命的损失。我们拥有数百万个细菌细胞，我们在与各种外来病原体（病毒、细菌、原虫和真菌）作斗争方面严重依赖于我们的细菌居民，而目前的 SARS-CoV-2 情况也不例外。目前 COVID-19 风暴的势头已经稍有减缓，但是，与任何对手一样，我们应该为自己健康做好下一步（病毒变异等）的准备，并改进我们的细菌居民的潜力可能是前进的道路。

本文献原文自 MDPI· 《Understandingthe Relationship of the Human Bacteriome with COVID-19 Severity and Recovery》.